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Les objectifs :

I- Étudier la base neuronale des interactions tique-pathogène

Les tiques et les agents pathogènes transmis par les tiques constituent un problème croissant pour la santé animale et humaine dans le monde entier. Le développement de stratégies de contrôle efficaces de ces arthropodes médicalement importants, ainsi que des agents pathogènes qu'ils transmettent, est actuellement freiné par notre compréhension limitée de leurs interactions complexes. Plus précisément, les relations entre les agents pathogènes, l'entrée dans le corps de la tique et les systèmes de signalisation de la tique représentent littéralement une "boîte noire". Ce domaine négligé de la recherche sur les tiques, ainsi que la curiosité scientifique des deux chercheurs principaux, ont créé une base pour la mise en place du projet de recherche "NeuroPaTick".

Nous pensons que l'étude des interactions entre le système de signalisation des tiques et les agents pathogènes qu'elles transmettent permettra de créer un domaine de recherche unique que nous avons baptisé "Base neuronale des interactions tiques-pathogènes".

Les principales questions auxquelles nous souhaitons répondre sont les suivantes :

• les agents pathogènes transmis par les tiques ont-ils la capacité de manipuler les molécules de signalisation des tiques et de moduler par la suite la physiologie ou le comportement des tiques ?
• l'agent pathogène et/ou la tique bénéficient-ils de cette modulation de la physiologie ou du comportement de la tique ?
• et surtout comment les voies de signalisation de la tique peuvent-elles être à la base de l'élaboration de meilleures stratégies de contrôle des tiques et, par la suite, des agents pathogènes qu'elles transmettent ?

Sur la base des expériences de recherche antérieures des deux chercheurs principaux, ainsi que de la variété des outils internes mis en place, le NeuroPaTick a le fort potentiel de jeter une lumière complètement nouvelle sur la recherche sur l'interaction tique-pathogène.

II- Étudier le compromis entre l'allergie et la protection contre les maladies infectieuses médiée par l'immunité anti alpha-gal

III- Étudier la contribution du microbiote à la compétence des vecteurs et développer des vaccins anti-microbiote pour le contrôle des agents pathogènes vectorisés

Outre les agents pathogènes, les tiques coexistent et interagissent avec des symbiotes et des bactéries commensales qui, ensemble, forment une unité écologique, l'holobionte de la tique. L'holobiont est un niveau d'organisation supplémentaire sur lequel la sélection naturelle opère. Les composants de l'hologénome de la tique, composé des génomes de l'hôte et du microbiome, sont complémentaires. Conformément à cette proposition, le traitement antibiotique perturbe l'homéostasie entre la tique et le microbiote, ce qui diminue la condition physique de la tique et affecte les interactions entre la tique et l'agent pathogène. L'utilisation de composés antimicrobiens à large spectre, tels que les antibiotiques, ciblant plusieurs espèces bactériennes ne permet pas d'établir des liens de causalité entre la réduction de l'abondance de taxons spécifiques dans le microbiote des tiques et les changements dans la physiologie des tiques ou la colonisation par des agents pathogènes. Le manque d'outils pour la manipulation précise du microbiome des tiques est actuellement une limitation majeure pour obtenir des informations mécanistiques sur le microbiome des tiques. Les vaccins anti-microbiote de tique ont été récemment introduits comme outil pour cibler le microbiote des arthropodes vecteurs en immunisant les hôtes vertébrés contre des bactéries clés vivantes ou des protéines bactériennes du microbiote de tique. Cet outil peut également être utilisé pour cibler les endosymbiontes des tiques. La diminution de l'abondance des bactéries clés et/ou des endosymbiontes sélectionnés peut remodeler la structure des communautés microbiennes de tiques d'une manière prévisible. Cet outil peut être utilisé pour manipuler le microbiome des tiques contre les tiques et les pathogènes transmis.

Figure créée avec Biorender (www.biorender.com).

IV- Étudier le système neuropeptidergique des tiques

V- Étudier la signalisation neuronale dans les glandes salivaires des tiques

Les relations entre les espèces de tiques et les agents pathogènes qu'elles transmettent sont complexes, car les agents pathogènes dépendent de la salive de la tique pour leur transmission à l'hôte.

Les objectifs spécifiques de ce projet sont d'explorer la relation entre le système nerveux central de la tique (synganglion) et les glandes salivaires.

Dans nos études précédentes, nous avons découvert que la glande salivaire de la tique est un tissu fortement innervé et que de multiples axones exprimant des molécules de signalisation ou/et leurs récepteurs atteignent les acini individuels de la glande salivaire. Ces découvertes complètement nouvelles faites dans nos études préliminaires sur la régulation des glandes salivaires des tiques ont soulevé plusieurs questions importantes, telles que :

• Comment les tiques contrôlent-elles leurs glandes salivaires ?
• Quand sécrètent-elles de la salive ?
• Quelles sont les principales impulsions qui déclenchent les sécrétions salivaires ?
• Quels sont les tissus et les molécules impliqués dans ces processus ?
• Et surtout : comment les voies de signalisation peuvent-elles être manipulées pour créer de meilleures stratégies de contrôle de ces importants vecteurs de maladies ?

Nous sommes enthousiastes à l'idée de trouver les réponses à ces questions spécifiques, et la création de nouvelles connaissances dans ce domaine fascinant conduira finalement au développement de mesures de contrôle puissantes pour ces vecteurs importants. Nous pensons que notre étude exploratoire aura un fort impact sur l'ensemble de la communauté de recherche sur les tiques, en fournissant des outils qui perturbent les cycles de vie ectoparasitaires de plusieurs espèces de tiques dans le monde, plutôt que de créer des solutions individuelles pour chaque pathogène spécifique.
Auteur de l'image : Ladislav Šimo, panneau de gauche - le schéma des acini II et III est adopté à partir de Šimo et al., 2011, le panneau de droite est tiré de Vancová et al., 2019.

VI- Étudier les récepteurs transmembranaires et leur rôle dans la physiologie des tiques

Résultats majeurs :

I- Élucidation du rôle de l'immunité alpha-gal dans l'allergie à la viande rouge induite par les tiques et l'immunité protectrice contre plusieurs agents pathogènes

• Découverte de gènes de tiques impliqués dans la synthèse d'alpha-gal :

Tick galactosyltransferases are involved in α-Gal synthesis and play a role during Anaplasma phagocytophilum infection and Ixodes scapularis tick vector development, 2018, Cabezas-cruz et al. Sci Rep.

• Présence de gènes alpha-gal dans les bactéries du microbiote des tiques et leur rôle potentiel en tant que cibles des vaccins anti-tiques :

Anti-Tick Microbiota Vaccine Impacts Ixodes ricinus Performance during Feeding, 2020, Mateos-Hernández et al. Vaccines.

• Présence d'alpha-gal dans les tissus, la salive des tiques...

Characterization of tick salivary gland and saliva alphagalactome reveals candidate alpha-gal syndrome disease biomarkers, 2021, Villar et al. Expert Rev Proteomics ;

... et le ciment de la tique :

Tick and Host Derived Compounds Detected in the Cement Complex Substance, 2020, Villar et al. Biomolecules.

• Rôle potentiel de l'immunité alpha-gal dans l'incidence du COVID-19...

COVID-19 in the Developing World: Is the Immune Response to α-Gal an Overlooked Factor Mitigating the Severity of Infection?, 2020, Hodzic et al. ACS Infect Dis.

... et la sévérité...

The antibody response to the glycan α-Gal correlates with COVID-19 disease symptoms, 2021, Urra et al. J Med Virol.

... a été découvert et commenté :

Immunity to glycan α-Gal and possibilities for the control of COVID-19, 2021, de la Fuente et al. Immunotherapy.

• Rôle potentiel de l'immunité alpha-gal dans la réduction de l'incidence du paludisme et de la tuberculose dans les zones endémiques :

Effect of blood type on anti-α-Gal immunity and the incidence of infectious diseases, 2017, Cabezas-Cruz et al. Exp Mol Med.

• Liens entre le microbiote intestinal, l'immunité alpha-gal et la protection contre l'aspergillose chez les oiseaux...

Gut Microbiota Abrogates Anti-α-Gal IgA Response in Lungs and Protects against Experimental Aspergillus Infection in Poultry, 2020, Mateos-Hernández et al. Vaccines (Basel) ;

Assessment of the Safety and Efficacy of an Oral Probiotic-Based Vaccine Against Aspergillus Infection in Captive-Bred Humboldt Penguins (Spheniscus humboldti), 2022, Thorel et al. Front Immunol.

... et la tuberculose dans des modèles de poissons :

Probiotic Bacteria with High Alpha-Gal Content Protect Zebrafish against Mycobacteriosis, 2021, Pacheco et al. Pharmaceuticals (Basel)

• Association entre l'infection par le parasite Toxocara canis et des niveaux plus faibles d'anticorps IgE anti-alpha-gal  :

Infection with Toxocara canis Inhibits the Production of IgE Antibodies to α-Gal in Humans: Towards a Conceptual Framework of the Hygiene Hypothesis?, 2020, Hodzic et al. Vaccines (Basel).

• Des articles théoriques...

Tick-human interactions: from allergic klendusity to the α-Gal syndrome, 2021, Cabezas-Cruz et al. Biochem J.,

... des opinions...

Regulation of the Immune Response to α-Gal and Vector-borne Diseases, 2015, Cabezas-Cruz et al. Trends Parasitol. ;

Salivary Prostaglandin E2: Role in Tick-Induced Allergy to Red Meat, 2017, Cabezas-Cruz et al. Trends Parasitol. ;

Immunity to α-Gal: The Opportunity for Malaria and Tuberculosis Control, 2017, Cabezas-Cruz et al. Front Immunol.

... et des revues sur le sujet ont également été publiés :

Environmental and Molecular Drivers of the α-Gal Syndrome, 2019, Cabezas-Cruz et al. Front Immunol. ;

α-Gal-Based Vaccines: Advances, Opportunities, and Perspectives, 2020, Hodzic et al. Trends Parasitol. ;

The α-Gal Syndrome and Potential Mechanisms, 2021, Roman-Carrasco et al. Front Allergy.

II- Découverte de vaccins anti-microbiote comme outil innovant pour réduire la fitness et la compétence des vecteurs

• Les vaccins anti-microbiote ont été développés et rapportés pour la première fois par notre groupe :

Anti-Tick Microbiota Vaccine Impacts Ixodes ricinus Performance during Feeding, 2020, Mateos-Hernández et al. Vaccines (Basel).

• Capacité des vaccins anti-microbiote à moduler le microbiote des tiques...

Anti-Microbiota Vaccines Modulate the Tick Microbiome in a Taxon-Specific Manner, 2021, Mateos-Hernández et al. Front Immunol.

... et des moustiques d'une manière spécifique au taxon et pour réduire le développement de Plasmodium sp. dans les moustiques vecteurs :

Anti-Microbiota Vaccine Reduces Avian Malaria Infection Within Mosquito Vectors, 2022, Azelyte et al. Front Immunol.

• Une opinion notable...

Anti-tick microbiota vaccines: how can this actually work?, 2022, Wu-Chuang et al. Biologia

... et une revue ont été publiés pour expliquer les principaux concepts associés à cette nouvelle approche :

Vector microbiota manipulation by host antibodies: the forgotten strategy to develop transmission-blocking vaccines, 2022, Maître et al. Parasit Vectors.

III- Description ultrastructurale de la connexion synaptique entre les axones et la cellule de la glande salivaire chez Ixodes ricinus

L'étude Ultrastructural mapping of salivary gland innervation in the tick Ixodes ricinus, 2019, Vancova et al. Sci. Rep. décrit pour la première fois les connexions synaptiques de multiples projections axonales dans les acini produisant la salive dans les glandes salivaires de la tique. L'étude a tiré parti du haut niveau de la technique de microscopie électronique à transmission par immunogold (Immuno-TEM). Afin d'augmenter la qualité de l'ultrastructure des tissus examinés, nous avons utilisé pour la première fois dans la recherche sur les tiques une technique de fixation par congélation sous haute pression/substitution de congélation (HPF/FS) qui a considérablement amélioré le contraste des spécimens examinés.

IV- Communication cholinergique entre la glande salivaire de la tique et le système nerveux central

Cette étude est le premier rapport décrivant l'innervation cholinergique des glandes salivaires des tiques et suggère son rôle dans l'absorption d'eau par les tiques desséchées. Nous proposons que la conception d'acaricides naturels ciblant directement les molécules spécifiques de ce système puisse avoir un effet fatal sur les tiques pendant les stades off. Le projet représente une collaboration très fructueuse entre l'UMR-BIPAR, l'UMR-Virologie, l'Université d'État du Kansas (États-Unis) et le Centre de biologie de l'Académie tchèque des sciences (Ceske Budejovice, République tchèque).

Projets actuels :

• Rôle du vecteur et/ou du microbiote de l'hôte dans la compétence du vecteur.
• Développement de vaccins anti-microbiote.
• Développement d'un pan-vaccin à base de probiotiques et à antigène unique pour contrôler les principales maladies infectieuses chez l'homme et l'animal.
• Approche "One Health" pour l'étude des agents pathogènes zoonotiques transmis par les tiques.
• Système neuropeptidergique des tiques molles
• Régulation hormonale chez les tiques
• Activités médiées par les récepteurs cholinergiques des neurones peptidergiques innervant les glandes salivaires de la tique Ixodes ricinus.

Collaborations :

• National : INRAE (Bordeaux)
• International : République tchèque (Institut de parasitologie et Université de Bohème du Sud), Espagne (IREC, CSIC et Université de Saragosse), Australie (Université de Melbourne), Cuba (CENSA, CENPALAB et CIGB), Serbie (Institut Pasteur de Novi Sad), Allemagne (LOEWE Centre for Translational Biodiversity Genomics), États-Unis (Kansas State University), France (Université d'Orléans)